L’hypothèse de panmixie exercices : série 3

L’hypothèse de panmixie : un pont entre fréquences alléliques et fréquences génotypiques

EXERCICE 1 :
L’anguille (Anguilla anguilla) est une espèce catadrome au cycle de vie spectaculaire. A la fin de l’hiver, les adultes de toute l’Europe et l’Afrique du nord quittent les eaux douces pour regagner leur lieu de naissance, la mer des Sargasses située au large des Antilles. Une fois sur place, elles relachent leurs gamètes dans l’eau libre puis meurent sur place. Les larves (alevins) flottent à la dérive au gré des courants côtiers pendant deux ans, à l’issue desquels elles reprennent la nage active et regagnent la côte, remontent une rivière où elles passent de 10 à 15 ans avant de regagner l’eau salée à l’heure de la reproduction.

1. Considérant que la mer des Sargasses est la seule région connue où les anguilles se repoduisent et que la fécondation est externe, que pouvez-vous dire de la reproduction chez cette espèce ?
Le croisement des gamètes se fait au hasard.

2. Considérons un locus possédant deux allèles A et a, en fréquences 0,3 et 0,7 chez les adultes qui se se rendent en mer des Sargasses une année donnée. On considère que chaque anguille émet une grande quantité de gamètes. Quelle sera, au total, la fréquence des gamètes A et a dans la mer des Sargasses ?
Inchangée : freq des gamètes = freq des allèles chez génération parentale

3. Quelle sera la fréquence des zygotes de chacun des génotypes produits à partir des gamètes émis cette année-là ?
Freq(AA)= proba qu’un spz A féconde un ovule A : 0,3*0,3 = 0,09
Freq(aa)= proba qu’un spz a féconde un ovule a : 0,7*0,7= 0,49
Freq(Aa)= proba qu’un spz A féconde un ovule a + proba qu’un spz a féconde un ovule A: 2*0,3*0,7=0,42
C’est la structure génotypique.
Ici, les faire retrouver ces valeurs (approximatives) a partir de tirages dans un mélange de haricots blancs et noirs.

4. Généraliser le résultat précédent en considérant des fréquences alléliques p et q quelconques.
p2, 2*p*q, q2

5. Quelle distribution de fréquence vous attendriez-vous à observer si p=q=0,5 ?
1/4, 1/2, 1/4, ça rappelle les fréquences attendues dans la descendance d’un croisement entre deux hétérozygotes Aa. Cette similarité vient du fait que la descendance d’un couple d’hétérozygotes peut être vue comme une succession de tirages aléatoires parmi des gamètes. Chaque parent produit ici 1/2 de A et 1/2 de a, c’est comme de faire des tirages parmi un ensemble de gamètes de fréquence 1/2 et 1/2. 

6. Et si p= 0,1 q=0,9 ?
Attention, ceci illustre que le résultat précédent n’est PAS général ! En général, on ne s’attend PAS à observer dans une population les mêmes proportions que dans la descendance d’un croisement. La distribution de fréquence des différents génotypes dans une population dépend des fréquences d’allèles.

7. Selon quel(s) mécanisme(s) biologique(s) la rencontre des gamète chez une espèce pourrait-elle ne pas être aléatoire ? Ces mécanismes vous-semblent-ils généraux ?
Isolement géographique  notion de population
« Choix » du partenaire ➔ notion de système de reproduction
Oui, très généralement la rencontre des gamètes est loin d’être aléatoire.


8. Les fréquences d’allèles ont-elles changé ?
Non !
PA(t+1) =PAA(t+1)+1/2 PAa(t+1)
=PA(t)2 + ½ * 2* PA(t)*(1-PA(t))
=P A(t) * (P A(t) + 1- P A(t))
=P A(t)
Les fréquences d’allèles sont inchangées, et les fréquences de génotypes le sont donc aussi.

9. Vous attendez-vous aux mêmes résultats pour des organismes à fécondation interne ?
Oui ! Cette fois-ci, il s’agit de modéliser la rencontre des individus entre eux, puis de prédire la composition de chaque croisement, en fonction de leur génotype.

On obtient facilement p2, puis q2, il reste 2pq pour aller a 1.


EXERCICE 2 : 
Une première application de l’hypothèse de panmixie : déterminer la structure génotypique en cas de dominance.

a) En supposant que la population américaine est panmictique, quelle fréquence pouvez-vous maintenant estimer pour l’allèle d ? pour l’allèle D ?
q2= freq (dd) = 3143/22133 = 0,142  q=0,377.  p= 0,623

b) Parmi les individus de phénotype [Rh+], quelle proportion estimez-vous d’individus hétérozygotes Dd ? d’individus homozygotes DD ?
Parmi les [Rh+], p2/(p2+2pq)=0,54 sont homozygotes DD et 2pq/(p2+2pq)=0,46 sont heterozygotes.
Ici, insister sur le fait que c’est différent de 1/2 – 1/2. (N.B. les autres années, il faudra trouver des valeurs qui s’écartent plus franchement de 1/2-1/2…)

c) Sur quelle hypothèse principale cette estimation se base-t-elle ? Vous paraît-elle raisonnable pour une population humaine ? Proposez une façon d’estimer directement cette proportion.
Panmixie- Union aléatoire des gamètes. D’un coté oui c’est realiste (ne se choisit sans doute pas sur la base de notre phenotype Rhesus, et les deplacements de population sont importants a l’echelle des USA. D’un autre non, ce n’est pas realiste, a l’echelle des USA il y a des popualtions qui ne se melangent pas tant que ca…
Estimation directe : 
examiner la descendance d’un grand nombre d’individus Rh+ croisés avec des Rh-. 
Ou bien : génotypage direct des allèles Rh. 

EXERCICE 3 : 
Une seconde application de l’hypothèse de panmixie : prédire la fréquence de génotypes non-observés.

La couleur d’une race de lapins est déterminée par un locus tri-allélique : l’allèle A confère la couleur grise, l’allèle B la couleur marron, et l’allèle C la couleur argentée. L’allèle B est récessif sur A et sur C, et les lapins (AC) sont gris-argenté. 
La valeur marchande de ces derniers individus étant supérieure aux autres individus, un éleveur souhaite (avant de procéder à des investissements dans son élevage) prédire la proportion d’individus gris-argenté à laquelle il peut s’attendre s’il laisse les individus se reproduire en panmixie dans un enclos. Si la fréquence des individus marron et des individus gris sont respectivement de 0.12 et 0.30, à quelle proportion d’individus gris-argenté peut-il s’attendre ? 

1) Calculer la fréquence des trois allèles dans cette population.
AA gris p2
AB gris 2pq ➔ 0,3
AC gris-argenté 2pr
BB marron q2  0,12 
BC argenté 2qr
CC argenté r2

q= srqt(0,12)=0,346. 
p2+2pq = 0,3  p2+0,68p -0,3 = 0  delta= b2-4ac = 0,3047
x1= (-b+sqrt(delta))/2*a= 0,3047 = p 
r= 1-p-q=0,3553

2) A quelle fréquence d’individus gris-argenté êtes vous en mesure de vous attendre ? Sans l’hypothèse de panmixie, qu’auriez-vous pu prédire pour la fréquence de cette classe d’individus ? Par quels moyens alternatifs l’éleveur peut-il augmenter la fréquence d’individus gris-argenté ?
Gris argenté=2*p*r= 0,2165
Sans l’hypothèse de panmixie, ne peut pas déduire freq all de freq phenotypiques.
Il peut augmenter la fréquence des gris-argenté en dirigeant lui-même les croisements, ce qui réclame du temps et  éventuellement des investissements supplémentaires.

EXERCICE 4 : 
Application de l’hypothèse de panmixie : prédire la descendance d’un individu lorsqu’on ne connaît pas ses partenaires 
(=croisements individus-centrés, sachant la composition d’une population)

On considère une population humaine composée d’individus blonds et d’individus bruns. Le caractère brun est déterminé par un gène autosomal dominant B dont l’allèle récessif b détermine le caractère blond. La population est supposée panmictique pour ce caractère ; son effectif est considéré comme infiniment grand. Soient p et q les fréquences respectives de B et b dans la population.


Intro à la notion de proba conditionnelle : Soit un groupe de 100 individus, 20 blonds, 70 bruns et 10 roux. Parmi les indivs de cheveux clairs, quelle est la proportion de blonds ?
 30 indivs ont les cheveux clairs, dont 20 sont blonds : proportion relative =2/3.Peut se noter P(blond /cheveux clairs)
Attention, ils ont tendance à repondre 20/100 !! 

1) Quelle est la probabilité d’avoir un enfant blond pour un couple d’individus bruns dont on ne connaît pas les parents ?
P(enfant blond /deux parents bruns )= P(mère (Bb) / brune) * P(père (Bb) / brun) * P(enfant (bb) / deux parents (Bb))

P(mère (Bb) / brune)=2pq / (p2+2pq) = 2q/(q+1)
Idem pour le père
P(enfant (bb) / deux parents (Bb))=1/4 

Soit Proba = 1/4 *[q/(q+1)]2 = q2/(q+1)2


2) Même question pour un couple d’individus blonds.
P(enfant blond /deux parents blonds ) = 1

3) Même question pour un couple constitué d’un individu blond et d’un individu brun.
P(enfant blond /1 parent brun-1blond )= P(parent(Bb) / brun) * P(enfant (bb) / parents (Bb) et (bb)) = 2q/(q+1)*1/2= q/(q+1)


Suggestion pour els autres années : 
- Situation possible ou on ne connaît pas les parents des deux individus : ils sont adoptés. 
- Autre phénotype possible pour remplacer les blonds/bruns : gouteurs/ou pas de la Phenylthiocarbamide
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/9/9d/Phenylthiocarbamide_structure.png
Capacité à gouter = trait génétique dominant contrôlé par un seul gène (PTC)
Kim et al. 2004. J.Dental Research 83(6) :448-453.
Prodi et al. 2004 ChemSenses 29 :697-702
Wooding et al. 2004 Am J. Hum Genet. 74 :637-646


EXERCICE 5 : 
Application de l’hypothèse de panmixie : conseil génétique.


Le gène du daltonisme d, récessif, est porté par le chromosome sexuel X. Dans l’espèce humaine, 10% des hommes sont daltoniens. En supposant la panmixie :
1) Quel est le pourcentage de femmes daltoniennes auquel on peut s’attendre ? De femmes hétérozygotes ?
Homme daltonien : XdY, dans une pop constituée de XdY et de XDY. La fréquence des daltoniens = fréquence du génotype XdY = fréquence du chromosome Xd=q=0,1.
Sous l’hypothèse que la fréquence chez les femmes = celle chez les hommes, 
Une femme daltonienne = XdXd : freq = q2 =0,01
Une femme hétérozygote = XdXD : freq = 2*p*q =2*0,1*0,9 = 0,18

2) Quelle est la probabilité pour un père daltonien d’avoir un fils daltonien ? Une fille daltonienne ?
Première méthode : raisonnement direct à l’échelle de la population : 
Père dalto transmet un Y à ses fils, donc ne joue pas sur l’occurrence de la maladie. Faut simplement que Xd de la mère : proba = q (échantillonner un ovule Xd dans la pop générale).

Deuxième méthode : raisonnement à l’échelle des familles : 
On décompose le calcul : 
Un h.  XdY se reproduit avec une femme XdXd avec une proba q2
XdXD avec une proba 2pq
XDXD avec une proba p2
Dans le premier cas, ils donnent un dalto avec proba 1
Dans le second cas, ils donnent un dalto avec proba 0,5
Dans le troisième cas, ils donnent un dalto avec proba 0

 proba= q2*1+2pq*1/2+p2*0 = q2+pq= q(p+q)=q

- Père dalto transmet un Xd à ses filles. Pour que fille dalto, faut donc simplement que Xd de la mère aussi : proba = q
On peut la-aussi décomposer le calcul : 
Un h.  XdY se reproduit avec une femme XdXd avec une proba q2
XdXD avec une proba 2pq
XDXD avec une proba p2
Dans le premier cas, ils donnent une dalto avec proba 1
Dans le second cas, ils donnent une dalto avec proba 0,5
Dans le troisième cas, ils donnent une dalto avec proba 0
 proba= q2*1+2pq*1/2+p2*0 = q2+pq= q(p+q)=q

Une fille de daltonien a une plus forte proba d’être elle même dalto, par rapport à la moyenne des femmes (0.1 > 0.01), car elle récupère déjà une copie de l’allèle d par son père. 

3) Même question pour une mère hétérozygote.
mère hétérozygote  fils dalto
XdXD x X?Y
Le père ne transmet que son Y a ses fils, donc dépend du chromosome transmis par la mere  1/2 est Xd
Un garçon dont le grand père est daltonien a donc une chance sur deux d’être daltonien. 

mère hétérozygote  fille dalto
XdXD se croise avec XdY proba= q et font une dalto proba 1/2
se croise avec XDY proba= p et font une dalto proba 0
 q/2=0,05


4) Quelle est la probabilité pour un couple de non daltoniens d’avoir un fils daltonien ? Une fille daltonienne ?
Sachant que chacun est non dalto : 
Homme XDY, proba =1 
femme XdXD P(XdXD / non dalto) =2pq/(2pq+p2) =0,18/0.99
Proba pour un tel couple d’avoir un fils daltonien = 1/2 
 proba =0,0909

Proba qu’ils aient une fille dalto : impossible, car le père d’une dalto lui a nécessairement transmis un Xd, et qu’il ne peut pas l’avoir fait parce qu’il n’est pas dalto lui-meme.

EXERCICE 6 : 
Application de l’hypothèse de panmixie : estimer la fréquence de naissances hors-couple.


Sur un échantillon de 10,000 personnes analysées en France pour le groupe sanguin du système A, B, O, on dénombre :
4800 personnes du groupe [A]
675 personnes du groupe [B]
300 personnes du groupe [AB]
4225 personnes du groupe [O]

En supposant que la population française se reproduit en panmixie, 

a) Quelles sont dans cette population les fréquences des différents génotypes et les fréquences des allèles A, B et O ?
Soit p, q et r les fréquences alléliques de A, B et O
On part de Freq [O] = freq (OO) = r2  r=sqrt(0.4225)=0.65

Freq [A]=freq(AA)+freq(AO)=p2 +2pr=0.48
Soit : p2+1.3p-0.48=0 ; Delta=3.61  p=0.3
Et q=1-p-q=0.05

Fréquences des génotypes :
F(AA)= p2=0.09
F(AO)=2pq=0.39
F(BB)= q2=0.0025
F(BO)=2qr=0.065
F(AB)=0.03 et F(OO)=0.4225

b) Quelle est la proportion de personnes du groupe [A] qui sont heterozygotes AO et homozygotes AA ? 
f(AO / [A])=0.39/0.48=0.8125 et f(AA / [A])=0.1875

c) On considère un grand nombre d’unions du type mère [O]  père [A] ayant donné lieu à un total de 9600 naissances. Comment devraient se répartir ces 9600 naissances entre les divers génotypes possibles ? On constate en réalité, qu’à coté de 9556 naissances d’enfants [A] ou [O], sont nés 44 enfants [B]. Interprétez ce fait.
Sur les 9600 unions, on attend 0.1875*9600 naissances de mère [O] x père [AA] et 0.8125*9600 naissances de mère [O] x père [AO].
Soit 0.1875*9600 + 0.5*0.8125*9600 = 5700 naissances d’enfants (AO), type [A]
Et 0.5*0.8125*9600 = 3900 naissances d’enfants (OO), type [O]

En réalité, 44/9600, soit 0.46% de naissances d’enfants [B], de père [B] ou [AB] = 0.46% de naissances détectées comme étant illégitimes

d) Dans la même population, on constate sur 1100 naissances survenues dans des couples du type mère [O]  père [AB], la présence de 65 enfants [O]. Interprétez ce fait. Comment expliquez vous la différence entre ce cas et le précédent ?
Sur les 1100 naissances, on attend 0.5*1100 = 550 naissances d’enfants (AO), type [A]
et 0.5*1100 = 550 naissances d’enfants (BO), type [B]

En réalité, 65/1100, soit 6% de naissances d’enfants [O], de père (AO), (BO) ou (OO) = 6% de naissances détectées comme étant illégitimes

Considérons la probabilité qu’une naissance, sachant qu’elle est illégitime, soit détectée dans le cas d’un mariage d’une femme [O] et homme [A] d’une part et d’une femme [O] et homme [AB] d’autre part :

Pour un mari [A]: P(détection / naissance illégitime)=0.0025+0.065*0.5+0.03*0.03=5%
Pour un mari [AB]: P(détection/naissance illégitime)=0.39*0.5+0.065*0.5+0.4225=65%

e) Estimez le taux de naissance illégitime dans cette population.
Probabilités conditionnelles :
Pour les unions [O]x[A] : 
P(détection)=0.0046 ; proba (détection/naissance illégitime) =0.05
 proba(naiss illégitime)=P(détection) / proba (détection/naissance illégitime) = 0.09

Et pour les unions [O]x[AB]
P(détection)=0.06 ; proba (détection/naissance illégitime) =0.65
 proba(naiss illégitime)=P(détection) / proba (détection/naissance illégitime) = 0.09

Cette estimation est relativement haute. La moyenne mondiale chez l’espèce humaine semble proche de 3,7% (Bellis et al. 2005. J. Epidemiol. Community Health 59;749-754 = méta-analyse des études basées sur des marqueurs moléculaires, excluant les études basées sur les cas ou non-paternité est suspectée). Bien noter cependant que cette estimation varie selon de nombreux facteurs : population étudiée, age, niveau social, statut marital.

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